糖尿病患者福音降糖药研究新进展,智能胰岛

 

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年是胰岛素发现周年。这年间,糖尿病领域的专家学者追求治愈糖尿病的脚步从未停歇,糖尿病治疗药物取得了一系列重大进展。本文主要对年糖尿病药物研究取得的重大进展进行了盘点。

图源:图虫创意

肠促胰素类药物(1)GIP/GLP-1双受体激动剂Tirzepatide具有独特机制的Tirzepatide的4项国际多中心随机对照3期临床研究——新型葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂Tirzepatide治疗2型糖尿病的疗效和安全性研究(SURPASS)-1、SURPASS-2、SURPASS-3、SURPASS-5的详细数据首次发布。上述研究分别比较了Tirzepatide的3种剂量(5、10和15mg,每周1次)与安慰剂(SURPASS-1研究)、与司美格鲁肽(SURPASS-2研究)、与德谷胰岛素(SURPASS-3研究)、与安慰剂对比(甘精胰岛素基础上,SURPASS-5研究)的有效性和安全性。结果显示,与对照组相比,Tirzepatide各剂量组HbA1C降幅和达标率、体重降幅均显著增加,安全性结果与此前GLP-1RA展示出的数据相似。(2)GLP-1/胰升糖素双受体激动剂IBI(LY)IBI是一款机制独特的药物。医院纪立农教授牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了该药物在中国超重或肥胖受试者中的安全性、耐受性和有效性,结果显示,在12周的研究期间,IBI耐受性良好,并表现出显著的体重减轻和代谢改善作用。(3)GIP/GLP-1/胰升糖素三受体激动剂LYLY在健康受试者首次进行人体给药研究中的数据发布,受试者被随机分配接受6种递增剂量的LY或安慰剂,单次给药后观察,发现LY的平均终末半衰期为~h(约7d),支持每周1次给药,并观察到平均空腹胰岛素和C肽的剂量依赖性增加,试验药物组食欲和体重均有所下降,安全性、耐受性特征与其他肠促胰素药物类似。(4)胰升糖素受体拮抗型抗体Volagidemab加州大学圣地亚哥分校JeremyPettus教授介绍了2项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照试验,发现Volagidemab(35mg或70mg,每周1次)作为胰岛素用于1型糖尿病的辅助治疗,安全性、耐受性良好,可降低患者HbA1C,并有降低胰岛素剂量的趋势。该药物竞争性阻断胰升糖素受体来改善血糖的机制让人耳目一新,也期待未来为患者带来更多获益。图源:图虫创意SGLT2i类药物(1)恩格列净/达格列净对射血分数保留型心衰(heartfailurewithpreservedejectionfraction,HFpEF)目前缺乏疗效确切的治疗方法。医院心血管中心MuthiahVaduganathan博士对两项进行中的用于HFpEF患者的恩格列净治疗射血分数保留型慢性心力衰竭患者的结局研究(EMPEROR-Preserved)和评估达格列净对射血分数保留型心力衰竭患者的生活改善研究(DELIVER)进行了展望,强调上述研究的结果值得期待,有望弥补循证空白。(2)索格列净除了传统的SGLT2i类药物,SGLT1/2双抑制剂索格列净的临床研究中的数据也同样引人注目。索格列净对心力衰竭恶化后2型糖尿病患者心血管事件的影响研究(SOLOIST-WHF)和索格列净对存在心血管风险的2型糖尿病合并中度肾功能不全患者的心血管和肾脏事件的影响研究(SCORED),分别评估了索格列净在治疗糖尿病合并心衰或者慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)患者的心血管结局,主要终点为心血管死亡、心衰住院或因心衰紧急就诊。上述研究结果发现,与安慰剂相比,索格列净组主要终点事件的发生风险分别显著降低33%和26%。后续的汇总分析发现,索格列净可显著降低包括HFpEF在内的全射血分数谱心衰患者的主要终点事件风险,为HFpEF的管理带来了曙光。

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单克隆抗体(1)T1DM预防药物Teplizumab一项在T1DM患者的非糖尿病亲属中进行的预防研究显示,Teplizumab与安慰剂相比可以将高危人群的中位发病时间推迟2年。获益在统计学上是显著的,但推迟发病2年的临床意义或许尚有争议。年5月,美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)咨询委员会以10∶7的微弱优势支持Teplizumab用于T1DM高风险人群的预防治疗,目前该上市申请还在进一步审查中,如果最终获批,将会是第一个被正式批准用于T1DM预防的药物。

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胰岛素类药物(1)超速效赖脯胰岛素(URLi)一种新型的赖脯胰岛素制剂,比赖脯胰岛素更接近生理胰岛素分泌。一项纳入了32例接受持续皮下胰岛素输注的成人1型糖尿病患者的随机、双盲研究发现,当出现高血糖时URLi比赖脯胰岛素(Humalog)的降血糖作用更快;除了1型糖尿病患者,另一项纳入健康受试者的研究发现,URLi起效更快,并且暴露持续时间缩短,快速降糖后减少低血糖发生的可能性。(2)胰岛素周制剂一项为期32周的平行对照研究显示,基础胰岛素周制剂(weeklybasalinsulinFc,BIF)对2型糖尿病患者HbA1C的改善作用非劣效于德谷胰岛素,而低血糖(≤70mg/dL)发生率显著低于德谷胰岛素组,体现了胰岛素周制剂在低血糖方面的安全性。(3)鼻内胰岛素(INI)目前,已知2型糖尿病可增加患痴呆症风险,而贝斯以色列女执事医疗中心VeraNovak博士对INI的一项研究发现,2型糖尿病患者使用INI未能改善2型糖尿病患者的认知或抑郁,但步行速度相关指标有所升高,提示了胰岛素降糖外的其他作用。(4)胰岛素治疗的未来现代科技进步和发展推动了智能胰岛素研发进程,出现了智能胰岛素的新概念——多聚物/基质依赖的葡萄糖感应胰岛素(polymer/matrix-basedGRIs),胰岛素被包埋在多聚物基质中,当多聚物基质的感受器(如葡萄糖结合蛋白、葡萄糖氧化酶和pH变化)感受到机体血糖升高,胰岛素会被多聚物基质释出进而发挥效用。这有助于提高目标范围时间(timeinrange,TIR)比例,减少胰岛素的并发症;另外一种智能胰岛素的研究进展表明,这种智能胰岛素在血糖高时有活性,在血糖低时被灭活,目前在试管实验和动物实验中均已获得成功,人体试验还需进一步研究。以上胰岛素方面的研究进展,从超速效到周制剂、智能胰岛素,体现了现代科技带给胰岛素治疗领域的巨大助力。

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其他(1)二甲双胍心血管获益证据GWTG-HF(GetWithTheGuidelines-HeartFailure)注册研究最新数据在JACCHeartFail(IF:15.8)上发表,该研究评估并比较了二甲双胍和磺酰脲类对因心衰住院的美国老年糖尿病患者的临床结局的影响,此外评估了这两类药物对HFrEF患者和HFpEF患者影响的差别。研究发现,对于因心衰住院的EF>40%的老年糖尿病患者,启用二甲双胍与12个月时的临床结局明显改善独立相关。相比之下,无论EF值大小,启用磺酰脲类药物都与死亡和心衰住院风险增加有关。研究结果支持二甲双胍具有用于伴HFpEF的糖尿病患者的潜力,且对于合并心衰的糖尿病患者人群,最好避免使用磺酰脲类药物。(2)与当前一线糖尿病药物药效相当,癌症药物达沙替尼或有望作为新一代糖尿病药物。一篇发表在国际杂志MayoClinicProceedings上题为“AntidiabeticEffectsoftheSenolyticAgentDasatinib”的研究报告中,来自杜克大学等机构的科学家们通过研究发现,一种用来治疗特定白血病的药物达沙替尼或许具有与治疗糖尿病的药物相当的抗糖尿病效应,其未来或有望作为一种新型的糖尿病疗法。

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作者:刘雪丽来源:内分泌前线参考文献[1]李光善,汪姣,徐积兄.第81届美国糖尿病协会(ADA)年会会议纪要:糖尿病及其他代谢性疾病学术进展[J].中华内分泌代谢杂志,,37(12):-.DOI:10./cma.j.cn-0813-.[2]郭立新.年糖尿病领域年度重大进展回顾[J].中华糖尿病杂志,,14(1):1-8.DOI:10./cma.j.cn-0114-.点击"在看"了解更多精彩内容预览时标签不可点收录于合集#个上一篇下一篇

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